端粒是染色體末端的保護結(jié)構(gòu)，自從研究人員將“端粒的縮短”與“衰老和疾病”在一起以來，科學家們一直都致力于理解控制端粒長度的因素。現(xiàn)在，美國Salk研究所的科學家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，干細胞中端粒延伸和修剪之間的平衡，可導致端粒不太短，也不太長，但長度剛剛好。

這一研究結(jié)果發(fā)表在2016年12月5日的《Nature Structural & Molecular Biology》雜志，加深了我們對干細胞生物學的理解，并可能有助于推進干細胞治療，尤其是與衰老和再生醫(yī)學相關(guān)的療法。

本文資深作者、Salk研究所分子和細胞生物學實驗室的Jan Karlseder教授說：“這項工作表明，端粒的*長度是一個被仔細調(diào)節(jié)的范圍，介于兩個之間。*，非常短的端粒會對細胞造成傷害。但*出乎意料的是，我們發(fā)現(xiàn)，當端粒很長的時候，也會有破壞性。”

端粒是在每個染色體末端的DNA重復延伸，其長度可以通過一種叫做端粒酶的酶而得以增加。我們的細胞機器，可導致細胞在每次復制它們的DNA和分裂時，端粒一點點的被截短。端粒隨著時間的推移而變短，染色體本身也容易受到損傷。zui終細胞死亡。*的例外是干細胞，其利用端粒酶來重建它們的端粒，使它們保持分裂并分化為幾乎任何類型細胞的能力，稱為多能性。這些特性使得干細胞成為再生療法的有前途的工具，來對抗與年齡有關(guān)的細胞損傷和疾病。

本文*作者、Salk研究助理Teresa Rivera說：“在我們的實驗中，限制端粒長度會損害干細胞的多能性，甚至導致干細胞死亡。因此，我們想知道，增加端粒長度是否能夠增加多能性。令人驚訝的是，我們發(fā)現(xiàn)，過度拉長的端粒更加脆弱，并積累DNA損傷。”

Karlseder、Rivera和同事們首先在實驗室培養(yǎng)的人類胚胎干細胞株（ESCs）中研究端粒的維護。使用分子技術(shù)，他們改變了端粒酶活性。不足為奇的是，具有太少端粒酶的細胞有很短的端粒，并zui終細胞死亡。相反地，有增強端粒酶水平的細胞有很長的端粒。但是，這些細胞不是茁壯成長，而是它們的端粒產(chǎn)生了不穩(wěn)定性。

Karlseder說：“我們驚訝地發(fā)現(xiàn)，迫使細胞產(chǎn)生很長的端粒，可引發(fā)端粒的脆弱性，從而導致引發(fā)癌癥。這些實驗向普遍接受的概念提出了疑問：人為地增加端粒可以延長生命或改善有機體的健康嗎？”

該團隊發(fā)現(xiàn)，很長的端粒可激活由一對蛋白質(zhì)（稱為XRCC3和Nbs1）控制的修剪機制。實驗室的實驗表明，這些蛋白在胚胎干細胞中的表達降低，可防止端粒修整，從而確認XRCC3和Nbs1確實負責這項任務(wù)。

接下來，該研究小組觀察了誘導多能干細胞（iPSCs），它們是重編程回到干細胞狀態(tài)的分化細胞（如皮膚細胞）。iPSCs——因為可通過遺傳學手段與捐贈者匹配，并且容易獲得，因此成為干細胞療法常見和重要的工具。研究人員發(fā)現(xiàn)，iPSCs含有端粒修剪的標記，從而使它們的存在成為“一個細胞被成功地重編程”的一個有用衡量。

Rivera說：“干細胞重編程是一個重大的科學突破，但方法仍在完善中。了解端粒長度是如何被調(diào)節(jié)的，是實現(xiàn)干細胞治療和再生醫(yī)學前景的重要一步。”